Nieuw AI-model voorkomt atoombotsingen in moleculen: NucleusDiff belooft revolutie in medicijnontwerp

Onderzoekers van Caltech en samenwerkende instellingen hebben een nieuw AI-model genaamd NucleusDiff ontwikkeld dat volgens een publicatie in PNAS (6 oktober 2025) de nauwkeurigheid van structure-based drug design drastisch verbetert. Het model voorkomt atoombotsingen bij molecuulgeneratie en verhoogt de bindingsaffiniteit met wel 22 procent ten opzichte van eerdere methoden.

Het ontwerpen van nieuwe geneesmiddelen is traditioneel een kostbaar en tijdrovend proces. Moderne AI-modellen versnellen dit door virtuele moleculen te genereren die kunnen binden aan specifieke eiwitten in het menselijk lichaam. Toch kampen bestaande modellen met een fundamenteel fysisch probleem: ze laten atomen soms te dicht bij elkaar plaatsen, wat in de realiteit tot onmogelijke moleculaire structuren leidt.

Het nieuwe model NucleusDiff, ontwikkeld door een team onder leiding van Anima Anandkumar (Caltech), pakt dit probleem rechtstreeks aan. Het houdt rekening met de minimale afstand die atomen fysisch kunnen hebben, bepaald door hun van der Waals-straling, de effectieve ‘persoonlijke ruimte’ van elk atoom.

NucleusDiff bouwt voort op een zogenoemd denoising diffusion model, een type algoritme dat in meerdere stappen moleculaire structuren opbouwt uit ruis. Waar traditionele modellen elk atoom als een enkel punt behandelen, modelleert NucleusDiff een ‘manifold’ rond elke atoomkern: een driedimensionale bol die de werkelijke fysieke omvang van het atoom benadert.

Door honderdduizenden mesh-punten te plaatsen op deze bollen, controleert het model continu of atomen te dicht bij elkaar komen. Zo voorkomt het botsingen tussen atomen en garandeert het dat gegenereerde moleculen fysisch haalbaar blijven.

De onderzoekers testten hun model op de CrossDocked2020-dataset (met 100.000 eiwit–ligandcomplexen) en op een COVID-19-doeleiwit. In beide gevallen bleek NucleusDiff aanzienlijk beter te presteren dan bestaande AI-systemen zoals TargetDiff en PMDM.

Volgens de publicatie in Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) reduceert NucleusDiff het aantal atomaire botsingen met 100 procent en verbetert het de bindingsaffiniteit met gemiddeld 22,16 procent.

Dat betekent dat de virtueel ontworpen moleculen niet alleen natuurkundig kloppen, maar ook sterker aan hun doeleiwitten binden — een cruciale factor bij het ontwerpen van werkzame medicijnen.

In een test gericht op het COVID-19-enzym 3CL-protease, genereerde NucleusDiff liganden die tot 70 procent een hoge affiniteit vertoonden, vergeleken met 50 procent bij eerdere modellen.

De vooruitgang in structure-based drug design is relevant voor de volledige biotech- en longevity-sector. Door fysisch consistente moleculen te ontwerpen, kunnen onderzoekers sneller kandidaat-geneesmiddelen vinden die stabiel en effectief zijn.

NucleusDiff laat bovendien zien dat AI en natuurkunde elkaar kunnen versterken. Door natuurkundige principes — zoals minimale atoomafstanden en krachtvelden — direct in machine learning-modellen te integreren, ontstaat een nieuw tijdperk van ‘fysisch geïnformeerde AI’.

Dat maakt de techniek toepasbaar voor tal van andere domeinen, waaronder eiwitvouwen, materiaalwetenschap en zelfs nanotechnologie.

Hoewel NucleusDiff indrukwekkende resultaten behaalt, erkennen de onderzoekers dat het model nog beperkingen heeft. Zo wordt momenteel alleen het ligand (het kleine molecuul) gemodelleerd, niet de volledige geometrie van het eiwit waarin het bindt.

De volgende stap is om ook de eiwitmanifold te integreren, zodat de interactie tussen beide componenten nog realistischer kan worden gesimuleerd. Daarnaast vergt het trainen van het model grote rekenkracht — de huidige versie gebruikte acht NVIDIA V100 GPU’s en 48 uur trainingstijd.

De code van NucleusDiff is openbaar beschikbaar via GitHub, zodat andere onderzoekers het model kunnen valideren en verder ontwikkelen.

Hier kun je meer informatie vinden.

Met NucleusDiff zetten wetenschappers een grote stap richting AI-gedreven medicijnontwerp dat fysisch correct én biologisch relevant is. Door natuurkundige realiteit te verankeren in het neurale netwerk, verdwijnen foutieve moleculen uit de output, terwijl de bruikbaarheid voor echte geneesmiddelen toeneemt.

Als de resultaten zich in de praktijk bevestigen, zou NucleusDiff de weg kunnen vrijmaken voor snellere, goedkopere en betrouwbaardere geneesmiddelenontwikkeling — een belangrijke doorbraak voor de biotechnologie en de strijd tegen ziekten als COVID-19, kanker en Alzheimer.