Ouderdom als omkeerbaar proces? AI-onderzoek wijst op sleutelrol voor 'mesenchymal drift'

maandag, 18 augustus 2025 om 18:19

Wordt ouder worden een keuze? Onderzoekers komen steeds dichterbij een bevestigend antwoord.

Een team van onderzoekers onder leiding van Juan Carlos Izpisua Belmonte heeft ontdekt dat een fundamenteel verouderingsmechanisme, genaamd mesenchymal drift (MD), wijdverspreid voorkomt in het menselijk lichaam én omkeerbaar is.

Hun bevindingen openen de deur naar celverjonging zonder volledige herprogrammering, een potentiële revolutie in de strijd tegen ouderdomsziekten zoals longfibrose, hartfalen en chronische nierziekte.

Wat is mesenchymal drift?

Mesenchymal drift verwijst naar het proces waarbij cellen met een duidelijke identiteit, zoals epitheel- of endotheelcellen, geleidelijk hun oorspronkelijke kenmerken verliezen en een mesenchymale toestand aannemen. In deze toestand zijn cellen minder gespecialiseerd, mobieler en vaak betrokken bij littekenvorming en chronische ontsteking.

Volgens de studie is MD een behoudend kenmerk van menselijke veroudering, aangetroffen in maar liefst 46 verschillende weefsels en 20 leeftijdsgebonden ziektes. Deze verandering gaat niet alleen gepaard met een verhoogde aanwezigheid van fibroblasten, maar ook met een transcriptomische verschuiving—oftewel een genetisch signaal—dat aanduidt dat andere celtypen (zoals immuun- en glia-cellen) zich ook richting een mesenchymale staat bewegen.

MD en ziekteprogressie: een directe link

De onderzoekers vonden een sterke correlatie tussen mate van mesenchymal drift en ziekteseveriteit. Patiënten met een hoge MD-score bleken vaker te overlijden, hadden kortere overlevingstijden en ervoeren snellere progressie van hun ziekte. Dit maakt MD tot een mogelijke biomarker voor zowel biologische leeftijd als ziekteverloop.

MD blijkt ook een zelfversterkend proces: fibroblasten worden geactiveerd, produceren inflammatoire signalen en circulerende factoren, en beïnvloeden op hun beurt andere cellen om ook te “driften” naar een mesenchymale toestand. Dit zet een chronische ontstekingslus in gang, die leidt tot fibrose en verlies van weefselfunctie.

Yamanaka-factoren breken de cyclus

Het meest veelbelovende aspect van het onderzoek is de ontdekking dat partiële reprogrammering—zonder de cellen volledig terug te brengen naar een pluripotente stamceltoestand—voldoende is om MD te keren. Door gebruik te maken van de zogenaamde Yamanaka-factoren (OCT4, SOX2, KLF4 en MYC), konden onderzoekers het cellulaire verouderingsprofiel aanzienlijk verbeteren.

Cruciaal is dat deze reprogrammering stopt vóór het punt van volledige dedifferentiatie. Daardoor behouden de cellen hun identiteit en functie, maar worden ze tegelijkertijd verjongd op genetisch en epigenetisch niveau. In muismodellen en menselijke celkweekexperimenten leidde deze methode tot herstel van weefselstructuur en functie.

Veroudering als stuurbaar proces?

Deze bevindingen ondersteunen een nieuw paradigma in de biologie van veroudering: verlies van cellulaire identiteit is niet onomkeerbaar, maar een stuurbaar fenomeen. De implicaties zijn verstrekkend. Partiële reprogrammering zou in de toekomst gebruikt kunnen worden voor:

Preventie en behandeling van ouderdomsziekten, zoals hart- en longziekten.
Herstel van beschadigd weefsel, zonder risico op tumorgroei zoals bij volledige reprogrammering.
Verlenging van gezonde levensjaren door gericht epigenetisch herstel.

Toch zijn er nog veel vragen. Hoe vaak mag je deze reprogrammering uitvoeren zonder bijwerkingen? Is de reversie van MD blijvend of tijdelijk? En hoe kan deze techniek veilig worden toegepast bij mensen?

Volgende stap: therapeutische toepassingen

Onderzoekers benadrukken dat deze ontdekking een conceptuele sprong voorwaarts betekent, maar dat er meer preklinisch onderzoek nodig is. Klinische toepassingen zijn nog jaren verwijderd, al wijzen sommige experimenten bij muizen en menselijke orgaantypes op veelbelovende resultaten.

De focus verschuift nu naar het ontwikkelen van geneesmiddelen of gentherapieën die MD kunnen onderdrukken of terugdraaien. Daarnaast wordt gekeken naar biomarkers die MD in een vroeg stadium kunnen detecteren.

AWTH-score maakt biologische veroudering meetbaar, maar niet elk getal is exact

Onderzoekers die het verouderingsproces op moleculair niveau bestuderen, maken steeds vaker gebruik van een nieuwe methode: de AWTH-score, oftewel Age-Weighted Transcriptomic Hallmark. Deze index geeft aan in hoeverre het genexpressieprofiel van een cel of weefsel overeenkomt met dat van een verouderd organisme. Met andere woorden: hoe ‘oud’ een cel zich gedraagt, op basis van duizenden genen tegelijk.

Hoewel de uitkomst soms in een getal of percentage wordt weergegeven, zijn dit geen precieze leeftijden in jaren. De scores zijn schattingen op basis van grote datasets, en bevatten daarom altijd een zekere mate van benadering. Toch is het een krachtig instrument om bijvoorbeeld te meten of een behandeling, zoals partiële reprogrammering met Yamanaka-factoren, het biologische verouderingsproces echt vertraagt of zelfs omkeert.

Wat is AWTH precies?

AWTH staat voor Age-Weighted Transcriptomic Hallmark, een maatstaf die kijkt naar hoe sterk een celtype lijkt op verouderde cellen, puur op basis van zijn RNA-profiel. RNA is het tussenproduct dat ontstaat wanneer een cel genen 'afleest' om eiwitten te maken. Naarmate we ouder worden, verandert deze genactiviteit: sommige genen worden actiever, andere juist minder.

De AWTH-score vergelijkt het RNA-profiel van een cel met een grote referentiedatabase van menselijke weefsels uit verschillende leeftijdsgroepen. Hieruit wordt berekend of een cel “ouder” of “jonger” lijkt dan verwacht op basis van zijn afkomst of functie. Het resultaat is een relatieve score, vaak tussen de 0 (jong profiel) en 1 (ouder profiel).

Waarom sommige cijfers ‘gegokt’ lijken

AWTH-scores zijn niet bedoeld als absolute leeftijden in jaren, maar als relatieve indicatoren. Een score van 0,8 betekent dus niet letterlijk dat een cel 80 jaar oud is, maar dat deze cel sterk overeenkomt met weefsels van mensen rond die leeftijd.

De reden dat sommige getallen benaderend zijn, komt door meerdere factoren:

Grote biologische variatie: Niet iedereen veroudert op dezelfde manier. Twee mensen van 70 kunnen een heel verschillend genprofiel hebben.
Beperkte referentiegegevens: De modellen zijn getraind op bestaande datasets (zoals GTEx of GEO), die niet altijd gelijk verdeeld zijn over leeftijd, geslacht en etniciteit.
Indirecte meting: De score is afgeleid van genactiviteit, niet van echte geboortejaren of chronologische tijd.
Noise in sequencing-data: Genexpressiemetingen bevatten altijd wat meetfout of variatie, afhankelijk van de methode.

Daarom zijn AWTH-scores het meest betrouwbaar wanneer ze worden gebruikt om veranderingen in de tijd te meten (bijvoorbeeld vóór en ná een behandeling), en minder geschikt om individuele leeftijden te schatten.

Waarom AWTH-score belangrijk is

De AWTH-methode maakt het mogelijk om veroudering kwantitatief te meten op cellulair niveau. Dit is essentieel in het onderzoek naar:

Verjongingstechnologieën, zoals partiële reprogrammering of epigenetische resetting.
Effectiviteit van anti-aging therapieën, zoals senolytica of calorische restrictie.
Ziektediagnostiek: bepaalde ziektes versnellen het verouderingsproces, en dit is zichtbaar in een verhoogde AWTH-score.

Bovendien kunnen onderzoekers met deze methode veel sneller en preciezer inschatten of een ingreep het verouderingsproces beïnvloedt, zonder jarenlange dier- of mensproeven te hoeven afwachten.